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Soutenance de thèse de Xiaomin YANG (19 juin 2020)

par Martrenchard-Barra Séverine - 11 juin (modifié le 12 juin)

Développement de nanoplateformes multimodales pour améliorer les performances de la radiothérapie et évaluation de l’impact des nanoparticules sur les protéines

Lien vers la vidéoconférence : https://eu.bbcollab.com/guest/1cf4267de5ed47f8833d16dfd18ac304

La radiothérapie est utilisée pour 50% des traitements contre le cancer. Cependant, sa mise en oeuvre est limitée par la tolérance des tissus sains. De nouvelles stratégies associant nanomédecine et radiothérapie anticancéreuse ont été proposées il y a une dizaine d’années pour améliorer les performances des traitements. Un intérêt croissant est apparu pour les nanoparticules (NP) de Z élevé faites de métal en tant que radio-amplificateurs potentiels, pour augmenter les effets des radiations.
Dans la première partie de mon travail, une méthode de radiolyse efficace et unique a été optimisée pour produire en une seule étape, de petites NPs de platine PEGylées dispersées dans une solution stérile, avec un rendement de production de 100%. Ces NP amplifient les effets des rayonnements comme les rayons γ et en particulier les faisceaux de particules. Cependant, la fonctionnalisation de surface de ces NP revêtues de PEGOH est difficile. Dans une deuxième étape, la même méthode de radiolyse a été utilisée pour produire d’autres NP à base de platine enrobées de PEG diamine. Ce revêtement permet de greffer diverses molécules telles que des marqueurs fluorescents, des médicaments ou des radionucléides. Ces particules PEGylées s’agrègent pour donner une forme de nanofleur. Elles peuvent être lyophilisées, ce qui garantit un stockage long et facile. Après caractérisation physico-chimique, leur efficacité en tant que radio-amplificateur a été évaluée in vitro. Des expériences à l’échelle moléculaire utilisant des plasmides comme biosondes moléculaires ont montré que ces NP amplifient l’induction de biodommages complexes. Nous avons attribué l’amplification de ces dommages aux processus physico-chimiques.
En outre, la compatibilité sanguine des NP administrés par voie intraveineuse est également cruciale pour leur utilisation en nanomédecine. L’interaction avec les protéines en particulier peut provoquer des effets nocifs potentiels. Par conséquent, la caractérisation de l’impact des NP sur les protéines sanguines est une première étape dans la prévention de la toxicité et des effets indésirables.
La deuxième partie de mon travail était consacrée au développement d’une nouvelle méthode multiparamétrique pour caractériser les changements structurels et de stabilité de l’albumine sérique humaine lors de l’interaction avec des nanoagents. Il a ainsi été constaté que les NP à base de gadolinium (AGuIX®) et les NP à base de platine ne se lient pas aux protéines. Fait intéressant, ils stabilisent la structure des protéines en raison d’un mécanisme d’hydratation.
Enfin, l’utilisation des NP comme agents de contrastes multimodaux pour sonder la biodistribution in vivo et la pharmacocinétique a été explorée dans la troisième partie de ma thèse. Les NP de platine se sont révélées non seulement des radio-amplificateurs efficaces mais, grâce à leur coefficient d’atténuation des rayons X élevé, également un agent de contraste potentiel pour l’imagerie par tomodensitométrie (TDM). Plus intéressant encore, les NP à terminaison amine développées dans mon travail ont été fonctionnalisées avec succès avec des radionucléides. Cela a ouvert l’opportunité de les observer par imagerie par tomographie par émission de positons (TEP). Les expériences préliminaires de biodistribution ont montré une clairance hépatique et une accumulation des NP dans la tumeur persistant après plusieurs jours.
En conclusion, les principaux résultats de mon travail comprennent l’optimisation d’une méthode rapide et efficace pour produire facilement et rapidement des solutions stériles de radio-amplificateurs multimodaux à base de platine qui peuvent également être détecté par TDM, TEP et fluorescence. De plus, il comprend le développement d’une nouvelle façon d’évaluer l’impact des NP sur les protéines sanguines avant les tests in vivo. Ces deux réalisations devraient contribuer à renforcer la stratégie combinant nanomédecine et radiothérapies.